中藥定量指紋圖譜研究技術叢書--紅曲和血脂康規(guī)范化評價

《紅曲和血脂康規(guī)范化評價》系統(tǒng)闡述了紅曲及血脂康膠囊的規(guī)范化評價方法。全書分為十章，內容涵蓋了中藥計量學、標準制劑計量模式和系統(tǒng)指紋定量法的基礎理論，紅曲的起源、形態(tài)學與分類，紅曲及其提取物和血脂康膠囊的一致性評價等多個方面。
《紅曲和血脂康規(guī)范化評價》為紅曲與血脂康膠囊的深入研究與臨床應用提供了重要參考，對推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展具有積極意義，可供中藥學科研、生產、質控等專業(yè)人員以及藥物分析等專業(yè)研究生參考使用。

我于2015年5月5日上午接到北大維信生物科技有限公司的來信，信中咨詢關于血脂康膠囊在美國FDA完成Ⅱ期臨床試驗，準備啟動Ⅲ期臨床試驗的問題?，F(xiàn)在需要向美國FDA提供關于指紋圖譜的相關研究，但是我國國家藥典委員會的相似度評價軟件美國FDA暫時無法認可，北大維信生物科技有限公司在國內文獻中看到多篇我們課題組關于復方丹參滴丸的HPLC數(shù)字化指紋圖譜的研究文獻，所以想咨詢我們開發(fā)的中藥色譜指紋圖譜數(shù)字化評價系統(tǒng)是否能進行血脂康膠囊這個品種的指紋圖譜相似度評價以及相關合作意向。自此開啟了我與北大維信生物科技有限公司近10年持續(xù)地科研合作。
北大維信生物科技有限公司采用定量指紋圖譜控制技術和數(shù)字化指紋評價技術對紅曲原料、提取物中間體及制劑進行研究，在中藥數(shù)字化質量過程控制與質量評價方面走在了國際最前列。他們分別引進“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評價系統(tǒng)4.0”軟件的中文國際版和英文國際版，并遞交美國FDA審評用于血脂康膠囊質量的過程控制和質量檢驗評價。可喜的是，2015年10月中藥定量指紋圖譜數(shù)字化評價技術最先進入美國FDA審評。這一合作始于2015年5月27日，沈陽藥科大學與北大維信生物科技有限公司簽訂技術轉讓合同（201504038）——“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評價系統(tǒng)4.0”軟件（單獨定制英文國際版4.0使用權和中文國際版4.0使用權）；同時簽訂技術服務合同（201504039）——血脂康膠囊指紋圖譜補充資料和評價方法學研究，合同總額為60萬元人民幣。
在《中藥指紋學》和《中藥一致性評價學》出版后，中藥定量指紋圖譜研究技術叢書迎來了其第三冊《紅曲和血脂康規(guī)范化評價》，這是我博士畢業(yè)后21年對社會的回饋，更是我把論文寫在祖國的大地上的行動?，F(xiàn)已有3項中藥定量指紋圖譜技術成功被批準：①【復方兩面針含片藥品注冊標準YBZ05292019】更換輔料后的質量一致性評價（重大變更），受理號CYZB1804105,批件號2019B03412，于2019年7月19日獲CDE批準；②【射干抗病毒注射液(8味復方)藥品注冊標準YBZ00672022】于2023年1月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準；③【退熱解毒注射液(8味復方)藥品注冊標準YBZ00682022】于2023年1月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準。2017年~2024年，對于復方甘草片（289品種第97號）的一致性評價，有12個廠家歷史性地選擇使用復方甘草片標準制劑控制模式和定量指紋圖譜一致性評價技術。
《中藥指紋學》和《中藥一致性評價學》正穩(wěn)步進入中藥工業(yè)領域并發(fā)揮其強大的控制質量與評價質量的能力。2012年5月浙江康恩貝藥物研究院和2013年9月天士力集團藥物分析研究所都引入了“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評價系統(tǒng)4.0”軟件。
對于本書的出版，首先感謝血脂康膠囊生產廠家的傾力贊助！感謝國家自然基金委項目“鐵霜替朱砂消除朱砂安神丸毒性的量效毒關系原理研究（81573586）”的資助，感謝國家自然基金委重大項目“中藥指紋圖譜在線專家系統(tǒng)研究（90612002）”提供的學術基礎。感謝沈陽藥科大學濃厚的學術氛圍及其提供的優(yōu)秀科研平臺！感謝各位同仁的支持及本溪經濟技術開發(fā)區(qū)的鼎力支持，并感謝課題組研究生為整理書稿付出的勞動，同時感謝化學工業(yè)出版社諸位編輯的長期支持、信任和鼓勵，謝謝你們促成本書的順利出版。

孫國祥
沈陽藥科大學
2024年6月20日

第1章中藥計量學1
1.1中藥計量學概念1
1.1.1指標成分計量2
1.1.2藥材宏觀計量4
1.1.3中藥水分計量4
1.1.4有害物質計量5
1.2中藥過程計量學5
1.2.1原料藥計量5
1.2.2工藝參數(shù)計量5
1.2.3設備操作計量5
1.2.4質量控制計量6
1.3《中國藥典》計量方法6
1.3.1《中國藥典》宏觀總計量6
1.3.2取樣量計量方法7
1.3.3中藥指紋計量學7
1.4中藥藥效理論計量9
1.4.1君臣佐使理論9
1.4.2寒熱溫涼理論9
1.4.3等位等價理論11
參考文獻11

第2章標準制劑計量模式13
2.1中藥質量標準現(xiàn)狀14
2.2現(xiàn)代質量控制模式14
2.3中藥標準計量模式15
2.3.1基準樣品模式15
2.3.2物質基準模式16
2.3.3標準制劑模式17
2.3.4經典名方標準制劑的質量標準17
2.4標準制劑控制模式20
2.4.1標準制劑的來源20
2.4.2標準制劑條件21
2.4.3標準制劑復原21
2.4.4量值傳遞控制21
2.4.5標準制劑計量21
2.4.6標準制劑控制22
2.5中藥溶出度計量24
2.5.1藥效指標成分溶出度測定法24
2.5.2紫外自身對照法25
2.5.3紫外全指紋溶出度測定法25
2.6標準制劑計量模式26
2.6.1系統(tǒng)指紋定量法26
2.6.2標準制劑計量意義27
參考文獻28

第3章紅曲和紅曲酒30
3.1紅曲的藥效物質30
3.1.1莫納可林類化合物30
3.1.2紅曲色素32
3.1.3紅曲多糖33
3.1.4γ-氨基丁酸33
3.1.5桔霉素34
3.1.6甾醇類化合物34
3.2紅曲的藥理作用35
3.2.1降血脂35
3.2.2降血壓35
3.2.3抗腫瘤36
3.2.4抗糖尿病37
3.2.5抗骨質疏松37
3.3紅曲酒與分類38
3.3.1紅曲酒的類型39
3.3.2紅曲酒的質量控制40
3.3.3紅曲酒生產工藝41
3.3.4紅曲酒釀制影響因素43
參考文獻44

第4章紅曲指紋圖譜規(guī)范化評價47
4.1紅曲HPLC指紋圖譜評價47
4.1.1名稱、漢語拼音47
4.1.2來源、制法47
4.1.3指紋圖譜標準47
4.2數(shù)字化HPLC指紋圖譜評價49
4.3中藥多元多維指紋圖譜67
4.3.1平行多波長HPLC指紋圖譜67
4.3.2紅外光譜指紋圖譜法69
4.3.3紫外指紋定量法（QUFM）70
4.4紅曲多元指紋圖譜71
4.4.1材料和試劑72
4.4.2色譜條件72
4.4.3溶液制備73
4.4.4電化學指紋圖譜研究73
4.4.5ABTS+·清除試驗73
4.4.6評價軟件74
4.4.7綜合線性定量指紋圖譜法74
4.4.8試驗結果75
4.4.9主成分分析77
4.4.10電化學指紋分析78
4.4.11體外抗氧化譜效分析78
4.4.12指紋譜效關系81
4.4.13結論82
參考文獻82

第5章紅曲提取物多維指紋評價84
5.1名稱、漢語拼音84
5.2來源、制法84
5.3紅曲提取物HPLC指紋圖譜84
5.3.1紅曲提取物指紋圖譜的建立及評價86
5.3.2紅曲提取物數(shù)字化指紋圖譜評價87
5.4紅曲提取物UV指紋圖譜96
5.5紅曲提取物FTIR指紋圖譜99
5.6紅曲提取物DSC指紋圖譜102
5.7紅曲提取物電化學指紋圖譜105
參考文獻107

第6章血脂康多維指紋規(guī)范評價108
6.1名稱、漢語拼音108
6.2來源、制法108
6.3血脂康膠囊HPLC指紋圖譜108
6.3.1血脂康膠囊HPLC指紋圖譜的檢測110
6.3.2血脂康膠囊HPLC指紋圖譜的評價113
6.3.3血脂康膠囊HPLC數(shù)字化指紋圖譜解析113
6.4血脂康膠囊UV指紋圖譜122
6.5血脂康膠囊FTIR指紋圖譜125
6.6血脂康膠囊DSC指紋圖譜128
6.7血脂康膠囊電化學指紋圖譜131
參考文獻133

第7章血脂康膠囊規(guī)范化評價軟件134
7.1三種定性相似度134
7.1.1余弦定性相似度SF134
7.1.2限比定性相似度Sr135
7.1.3比率定性相似度S′F135
7.2三種系統(tǒng)指紋定量法135
7.2.1系統(tǒng)指紋定量法——余弦法135
7.2.2系統(tǒng)指紋定量法——限比法136
7.2.3系統(tǒng)指紋定量法——比率法136
7.3中藥指紋圖譜DL控制模型136
7.3.1特征指紋圖譜L1控制136
7.3.2標準指紋圖譜L2控制137
7.4DL控制模型定量方法138
7.5積分率、柱效和分離度142
7.5.1定量積分率指紋法142
7.5.2定量相對積分率指紋法143
7.5.3定量柱效指紋法143
7.5.4定量相對柱效指紋法144
7.5.5定量分離度指紋法144
7.5.6定量相對分離度指紋法144
7.6中藥指紋超信息軟件4.0146
參考文獻148

第8章血脂康膠囊的藥效與安全性149
8.1高脂血癥的基礎治療和血脂康膠囊治療149
8.2高血壓及其并發(fā)癥治療151
8.3動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發(fā)病機制與治療152
8.4腦卒中發(fā)病機制及治療154
8.5非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病機制及血脂康膠囊治療機制155
8.6血脂康膠囊對糖尿病腎?。―KD）的治療156
8.7血脂康膠囊藥效結論與展望157
8.8血脂康膠囊臨床應用共識158
8.8.1血脂康膠囊的有效成分158
8.8.2血脂康膠囊的藥動學與作用機制158
8.8.3血脂康膠囊的臨床研究159
8.8.4血脂康膠囊的安全性160
8.8.5血脂康膠囊臨床應用建議160
參考文獻161

第9章紅曲制備工藝與毒性物質分析方法163
9.1紅曲的研究現(xiàn)狀163
9.2紅曲的制備工藝164
9.2.1固態(tài)發(fā)酵164
9.2.2液態(tài)發(fā)酵165
9.2.3液態(tài)-固態(tài)二步法166
9.3不同紅曲霉菌株制備紅曲的比較分析166
9.4紅曲制備工藝中條件的選擇和其他影響因素167
9.4.1溫度對紅曲制備的影響167
9.4.2米種類對紅曲制備的影響167
9.4.3初始含水量對紅曲制備的影響167
9.5紅曲制備過程中桔霉素的控制168
9.5.1桔霉素檢測方法168
9.5.2桔霉素控制方法169
9.6青霉酸的毒性與分析方法170
9.6.1青霉酸的毒性170
9.6.2青霉酸的分析方法171
參考文獻171

第10章紅曲與制劑質量控制進展174
10.1生藥學鑒定174
10.1.1性狀鑒別174
10.1.2顯微鑒別174
10.1.3薄層色譜法鑒別175
10.2紅曲現(xiàn)行質量標準176
10.2.1紅曲米標準177
10.2.2紅曲色素標準177
10.2.3桔霉素控制178
10.3紅曲與制劑的質量控制方法179
10.3.1高效液相色譜法180
10.3.2超高效液相色譜法180
10.3.3多模式質譜聯(lián)用技術181
10.4微生物與毒素檢測181
參考文獻182